Как и в большинстве других игр серии Command and Conquer, игроку представляется возможность пройти две кампании за обе стороны конфликта. Окончания кампаний различны, но канонической считается кампания за GDI. Сюжет игры вертится вокруг инопланетного артефакта «Тацитус», обладать которым хотят обе стороны. Кейн, считавшийся погибшим, возвращается — и у него есть план по превращению Земли в новый, лучший мир — мир тибериума, подчиненный его воле; GDI же всеми силами стремится не допустить этого. Попутно оба блока хотят склонить к союзу третью сторону — сообщество мутантов "Забытые"